Вычислительные подходы, ускоряющие поиск лекарств

Nature, том 616, страницы 673–685 (2023 г.) Процитировать эту статью

41 тыс. доступов

7 цитат

397 Альтметрика

Подробности о метриках

Компьютерная разработка лекарств существует уже несколько десятилетий, хотя в последние несколько лет произошел тектонический сдвиг в сторону внедрения вычислительных технологий как в научных кругах, так и в фармацевтике. Этот сдвиг во многом определяется потоком данных о свойствах лигандов и их связывании с терапевтическими мишенями и их трехмерными структурами, огромными вычислительными мощностями и появлением по требованию виртуальных библиотек малых молекул, подобных лекарствам, в их миллиардах. Для полного использования этих ресурсов необходимы быстрые вычислительные методы для эффективного скрининга лигандов. Это включает в себя структурный виртуальный скрининг гигантских химических пространств, которому дополнительно способствуют быстрые итеративные подходы к скринингу. В высокой степени синергетическим являются разработки в области прогнозирования свойств лигандов и целевых активностей с помощью глубокого обучения, а не структуры рецепторов. Здесь мы рассматриваем последние достижения в области технологий открытия лигандов, их потенциал для изменения всего процесса открытия и разработки лекарств, а также проблемы, с которыми они сталкиваются. Мы также обсуждаем, как быстрая идентификация весьма разнообразных, мощных, селективных и подобных лекарству лигандов к белкам-мишеням может демократизировать процесс открытия лекарств, открывая новые возможности для экономически эффективной разработки более безопасных и эффективных низкомолекулярных методов лечения.

Несмотря на поразительный прогресс в фундаментальных науках о жизни и биотехнологиях, открытие и разработка лекарств (DDD) остается медленными и дорогостоящими: на создание низкомолекулярного лекарства уходит в среднем около 15 лет и около 2 миллиардов долларов США1. Хотя общепризнано, что клинические исследования являются самой дорогостоящей частью разработки каждого препарата, большая часть возможностей экономии времени и средств связана с ранним открытием и доклиническими стадиями. Сами по себе доклинические усилия составляют более 43% расходов в фармацевтической отрасли, в дополнение к крупному государственному финансированию1, что обусловлено высоким уровнем отсева на каждом этапе от выбора цели до идентификации результатов и оптимизации лидов до отбора клинических кандидатов. Более того, высокий процент неудач в клинических испытаниях (в настоящее время 90%)2 во многом объясняется проблемами, возникающими в результате раннего открытия, такими как неадекватная валидация цели или неоптимальные свойства лигандов. Поиск быстрых и доступных способов обнаружения более разнообразных пулов высококачественных химических зондов, хитов и отведений с оптимальными профилями абсорбции, распределения, метаболизма, выведения и токсикологии (ADMET) и фармакокинетики (PK) на ранних стадиях DDD позволит улучшить результаты в доклинические и клинические исследования и способствовать созданию более эффективных, доступных и безопасных лекарств.

Концепция компьютерного открытия лекарств3 была разработана в 1970-х годах и популяризирована журналом Fortune в 1981 году, и с тех пор претерпела несколько циклов шумихи и разочарований4. На этом пути были истории успеха5, и в целом компьютерные подходы стали неотъемлемой, хотя и скромной, частью процесса открытия лекарств6,7. Однако за последние несколько лет несколько научных и технологических прорывов привели к тектоническому сдвигу в сторону использования вычислительных подходов в качестве ключевой движущей силы открытия лекарств как в научных кругах, так и в промышленности. Фармацевтические и биотехнологические компании расширяют свои усилия по компьютерному открытию лекарств или нанимают своих первых компьютерных химиков. Многочисленные новые и существующие компании, занимающиеся разработкой лекарств, за последние несколько лет собрали миллиарды долларов с помощью бизнес-моделей, которые в значительной степени полагаются на сочетание передового молекулярного моделирования на основе физики с глубоким обучением (DL) и искусственным интеллектом (ИИ)8. Хотя еще слишком рано ожидать одобрения лекарств в результате последних исследовательских усилий, основанных на компьютерных вычислениях, они производят все большее число клинических кандидатов, при этом в некоторых кампаниях конкретно заявляют, что целевое время разработки составляет всего 1–2 месяца9,10, или целевое время обращения в клинику менее 1 года11. Являются ли это признаками серьезного изменения роли вычислительных подходов в открытии лекарств или просто еще одним витком хайпа?